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InvestMedicoquir. 2018 (enero-junio);10(1):118-34.

ISSN: 1995-9427, RNPS: 2162

 

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Nueva era en la Insuficiencia Cardíaca con la introducción de los inhibidores de la enzima neprilisina (LCZ696)

New era in the heart failiture with the use of the neprilisine (LCZ696)

 

Augusto Gaspar Ramírez RodríguezI, Yanelys Ramírez MedinaII, Luis Ernesto López González III, Daril Gutiérrez RodríguezIV.

I Especialista de I Grado en Medicina Interna y Medicina Familiar. Profesor Asistente. Diplomado en Atención Práctica de Cuidados Intensivos y Emergencia. Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas. La Habana, Cuba.

II Especialista de I Grado en Medicina Interna. Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas. La Habana, Cuba.

III Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas. La Habana, Cuba.

IV Especialista de I Grado de Medicina Interna. Profesor Asistente. Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas. La Habana, Cuba.

 

RESUMEN

La comprensión de la insuficiencia cardíaca ha pasado por variadas etapas. La concepción cardiorenal dio paso a la hemodinámica hasta la actual neurohumoral, que ha cambiado definitivamente el tratamiento de los pacientes. Los tratamientos recientes se enfocan en optimizar la inhibición neurohumoral, habiendo surgido así los inhibidores duales, nuevos β bloqueantes y nuevos ARNI. Se destacan en este contexto los resultados con sacubitril/ valsartán, que son muy alentadores.

Palabras clave: insuficiencia cardíaca, concepción neurohumoral, nuevos fármacos.

 

ABSTRACT

Understanding heart failure has gone through various stages. The original cardio-renal concept let to hemodynamic until the current neurohumoralconception that has definitely changed the treatment of patients.

Recent treatments focus on optimize neurohormonal inhibition, having thus emerged dual inhibitors and new β-blockers and new ARNI. Highlighted in this context the results with sacubitril / valsartan, which are very encouraging.

Key words: heart failure, neurohumoral conception, new drugs.

 

INTRODUCCIÓN

El conocimiento de la insuficiencia cardíaca (IC) como causa de morbimortalidad y su tratamiento tienen más de 2 siglos.Es considerada una meta final común de muchas enfermedades como son: la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria la diabetes mellitus, las valvulopatías sumado a los problemas y comorbilidades propias de grupos de edad avanzada(1).

Desde que William Withering en Inglaterra descubriera los beneficios obtenidos con infusiones de digitalis purpurea (foxglove) en pacientes con "hidropesía"(2)se ha recorrido un largo camino en el conocimiento de esta enfermedad. Así, la utilización de diferentes formulaciones de digital asociadas a diuréticos, ini­cialmente mercuriales, en la década de 1950 constituye uno de los primeros tratamientos efectivos y racionales en esta entidad .Asimismo, pocos fármacos han demostrado ser efectivos en mejorar la supervivencia de los pacientes que padecen esta enfermedad. Solo las terapias que inducen un bloqueo neurohormonal, como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina(IECA), los antogonistas de los receptores de la angiotensina II(ARA II),el bloqueo de la aldosterona y los beta bloqueante(BB), redujeron la mortalidad. A ellos se les puede agregar la resincronización y el desfibrilador implantable aunque estas intervenciones se aplican a un número reducido de pacientes con insuficiencia cardiaca. La Figura 1 es una representación gráfica del efecto de diferentes estrategias terapéuticas sobre la mortalidad de cualquier causa.

IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.ATII: antagonistas de los receptores de la angiotensina II. TRC: terapia de resincronización cardíaca. CDI: cardio desfibrilador implantable.

Esta revisión resume brevemente como en los últimos 15 años han sido numerosos los intentos para hallar una nueva alternativa farmacológica, pero al final resultaron fallidos por lo que es válido una pregunta ¿Es factible mediante una intervención farmacológica, bloquear simultáneamente el sistema renina- angiotensina aldosterona y elevar el nivel de las hormonas natriuréticas? es el LCZ696 una formulación farmacológica que en una única molécula incorpora dos principios activos: Valsartan que bloquea el receptor de la angiotensina II y sacubitril (que inhibe la neprilisina), aumentando un 40% su biodisponibilidad en comparación a su administración sola, debido a que en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca el Enalapril es la intervención estándar. Confirmar la probable superioridad de LCZ696 sobre aquél tendría una relevancia clínica mayor, pues comparte el mismo mecanismo básico de acción del LCZ696 conocido comercialmente por Novartis como (ENTRESTO)(3).

 

DESARROLLO

Basados en la hipótesis "cardiorenal" de tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la utilización de un fármaco que incrementaba la fuerza de contracción del corazón con otro que incrementaba la diuresis, significaba un avance importante en la mejoría de los síntomas en los pacientes con insuficiencia cardíaca, especialmente con severa cardiomegalia y disfunción sistólica.


No es sino hasta la década de 1970 en que se desarrolla una nueva hipótesis para tratar a los pacientes con esta entidad. Conceptos antes no bien entendidos, como la precarga y la postcarga, el volumen sistólico, resistencia periférica y el desarrollo de nuevos fármacos (o la óptima utilización de algunos que se conocían hace tiempo como los nitratos) sumado a la posibilidad de monitoreo hemodinámico a la cabecera del paciente, especialmente con medición de presiones intracavitarias y métodos de termodilución, favorecen el desarrollo de una concepción "hemodinámica" de la insuficiencia cardíaca.(4) Figura 2.

Comienza a predominar el uso combinado de vasodilatadores arteriales y/o venosos (fundamentalmente la nitroglicerina, el nitroprusiato y la hidralazina) con inotrópicos (dopamina, dobutamina).

El advenimiento de diuréticos como los de asa, más potentes y menos tóxicos que los previamente utilizados favorece el manejo de la eliminación de sodio y agua y de la insuficiencia renal, con lo que el manejo de los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda cambia drásticamente.

La concepción neurohumoral no es hasta finales de la década de 1980 y principios de la de 1990 en que se comprende la fisiopatología de insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica. La concepción "neurohumoral" pasa a dominar no solo el entendimiento de la fisiología, sino que cambió para siempre el manejo de estos pacientes(5,6).

Actualmente no se comprende a la entidad sin conocer en profundidad los diferentes sistemas homeostáticos (sistema renina angiotensina aldosterona -SRAA-, sistema nervioso simpático, endotelinas, hormonas natriuréticas, etc.) , los diversos sistemas de citokinas, los mediadores y señalización causante de fibrosis miocárdica o vascular, o los conceptos actuales de inflamación y enfermedad cardiovascular, tan importantes en la patogenia desde la hipertensión arterial hasta la aterosclerosis.

El estudio SOLVD(7) abre un camino en el manejo de estos pacientes, y cambia drásticamente su pronóstico, antes ominoso en el corto plazo. Al reconocer los efectos impresionantes de los inhibidores del SRAA, en este caso con enalapril, se inhibe por primera vez a un mecanismo que es tanto homeostático por preservar la presión arterial o la función renal ante noxas agudas, al producir por hiperactividad crónica vasoconstricción, fibrosis miocárdica y vascular, progresión de la enfermedad, arritmias y muerte. Otros estudios posteriores confirman estos beneficios y lo extienden a otro tipo de fármacos que actúan en este sentido como los antagonistas del receptor de angiotensina(8,9).

El siguiente paso fue el inicialmente sorprendente descubrimiento de que los βbloqueantes podrán ser útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

A pesar de su aparente y "obvia" contraindicación en la disfunción sistólica por el efecto inotrópico negativo, se comprendió que la estimulación simpática, inicialmente compensadora para mantener el volumen minuto y la presión arterial, podría hacerlo a expensas de taquicardia, aumento de la postcarga, retención hidrosalina y arritmias. Así luego de tres estudios im­portantes como el CIBIS(9) con bisoprolol, MERIT(10) con metoprololy CAPRICORN(11) con carvedilol, se generalizó e instituyó el uso de estos fármacos en pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica. El hecho importante es que vuelve a mejorar la mortalidad de estos pacientes, más allá de lo logrado con la inhibición del SRAA.

 

Avances en la inhibición de sistemas neurohumorales

Nuevos estudios llevan más lejos el concepto del tratamiento por inhibición neurohumoral. Eran bien conocidos los antagonistas de la aldosterona, especialmente la espironolactona, como diuréticos con mecanismos de acción en tubo colector, permitiendo la eliminación de sodio, pero con conservación de potasio. La indicación en el hiperaldosteronismo, como por ejemplo edemas por insuficiencia hepática o insuficiencia cardíaca congestiva logra mejorías clínicas importantes. Sin embargo, el conocimiento cabal del SRAA demuestra que existen receptores a mineralocorticoides no solo en el tubo colector sino también en otras estructuras como corazón, vasos sanguíneos y determinadas regiones cerebrales.

La importancia fisiopatológica de éstos sitios potenciales de acción de la aldosterona en la insuficiencia cardíaca llevó al desarrollo de estudios como el RALES(12)y el EPHESUS(13), que demostraron, aún en pacientes con tratamiento "habitual" y máximo con antagonistas del SRAA y BB (que ya bajaban sustancialmente la mortalidad), mayor descenso de la misma. De esta forma se incorporaron a los otros dos grupos al tratamiento "habitual".

El uso adecuado de estas estrategias reduce como se mencionó eventos "duros" en estos pacientes como reinternaciones y muerte. Sin embargo, los efectos co­laterales e intolerancia a los mismos deben obligar a un control frecuente y estricto de estos pacientes, no solo respecto a su insuficiencia cardíaca.

La hipotensión, disfunción renal, la hiperkalemia, el angioedema, la enfermedad pulmonar o vascular, ginecomastia, etc. obligará a la decisión de titulación de dosis, selección de fármacos o de discontinuar el tratamiento para evitar complicaciones graves.

Una síntesis de las guías es:

· Utilizar Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y uno de los ßetabloqueadores probados en estudios y mencionados anteriormente, en todos los pacientes con fracción de eyección menor al 40%;
· Antagonista de la aldosterona (AA) ante intolerancia con IECA o como alternativa, válida a los mismos en algunos pacientes.
· Evitar la combinación de estas dos clases de terapia..
· Utilizar antagonistas de aldosterona si la fracción de eyección es menor a 35% o el paciente continúa sintomático.


Nuevas alternativas

Aunque no siempre evaluados en insuficiencia cardíaca, sino en otras entidades relacionadas,como la hipertensión arterial, la insuficiencia renal o la hipertensión pulmonar, se han desarrollado nuevas alternativas de bloqueos en diversos componentes de la regulación neurohumoral. Son ejemplos los inhibidores de la endotelina, como el bosentany el desarrollo de inhibidores duales, tanto de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), de la enzima convertidora de endotelina (ECE) o del receptor de angiotensina II en conjunto con un inhibidor de la neprilisina(NEP), también llamada endopeptidasa neutral.

Esta última enzima degrada diversos péptidos vasoactivos, incluyendo péptidos natriuréticos, por lo que su inhibición sería de enorme importancia al aumentar el efecto diurético, natriurético y vasodilatador de los péptidos natriuréticos endógenos.

La NEP, degrada a la bradicinina, a la adrenomedulina y a péptidos vasoconstrictores, proliferativos y profibróticos como la angiotensina II o la endotelina(14) Figura 3.



Los problemas de la inhibición aislada de la neprilisina son: los efectos de este inhibidor específico ,que serán escasos al incrementarse las acciones de péptidos que contrarrestan la vasodilatación provocada por el aumento de péptidos natriuréticos endotelina 1 o angiotensina II. Además, es posible el desarrollo de angioedema por el aumento de bradicinina. Figura 4


El primer inhibidor dual fue el omapatrilat(15-16), que inhibe tanto la neprilisina como la ECA. Los efectos beneficios los están dados al aumentar los péptidos natriuréticos y al disminuir la angiotensina II. Tanto la ECA como la neprilisina son enzimas que metabolizan la bradicinina, el incremento de ésta es la causa de los severos y frecuentes angioedema (6 veces más que el enalapril) asociados con su uso(16). Otra causa de este efecto adverso es una inhibición no selectiva de la Aminopeptidasa P, otra enzima importante en la degradación de la bradicinina.



Inhibidores duales

Una disminución significativa del angioedema se obtiene con el elilepatril(17), fármaco que se encuentra en fase 2 y 3 de investigación, en las nefropatías e hipertensión arterial.

Una alternativa es el desarrollo de inhibidores combinados o duales tanto de la neprilisina como de la ECE. Esta última cataliza el paso de big-endotelina inactiva a endotelina-1, poderoso vasoconstrictor por efectos sobre su receptor ET-A.

Esta estrategia permite asociar los efectos vasodilatadores, antihipertrófico y antifibrótico de los péptidos natriuréticos con la disminución de la vasoconstricción,

proliferación y fibrosis provocada por la endotelina (18).

Las ventajas de esta asociación de efectos es que la neprilisina alternativamente metaboliza la endotelina, de modo que el aumento de esta, por la inhibición aislada de la endopeptidasa, no ocurre por la inhibición dual y el aumento de los péptidos natriuréticos, lo que evita la retención salina provocada por la inhibición aislada de la endotelina. El Daglutril (18) se encuentra en fase 2 en la evaluación del manejo de la hipertensión arterial.

El enfoque de este tipo más desarrollado es la inhibición combinada de la neprilisina y de los receptores AT 1 de la angiotensina II(19). En este caso se combinan en una sola molécula (LCZ696) el valsartán, antagonista del receptor AT 1 y el sacubitril (AHU377) en una relación 1:1. El poco frecuente desarrollo de edema angioneurótico, es la principal ventaja de esta asociación en relación con las mencionadas anteriormente(20).

Los menores efectos sobre la degradación de bradicinina y sobre todo de aminopeptidasa P, justifican este hecho. En estudios iniciales en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada, se demostró mayores efectos neurohumorales y hemodinámicos que con los ARA solos.

En el estudio PARADIGM-HF(21-22) se analizaron puntos finales "duros" con este fármaco, de diseño en pacientes con insuficiencia cardíaca y función sistólica disminuida. Se randomizó una dosis de 200 mg 2 veces por día de sacubitril/valsartán con 10 mg 2 veces por día de enalapril. Más del 90% de los pacientes recibía BB, más del 50% antagonistas de aldosterona, 80% diuréticos y 30% digoxina. Los resultados son muy alentadores, pues demostraron una disminución de los puntos finales primarios combinados (muerte cardiovascular e internación por insuficiencia cardíaca) del 20%, de la muerte cardiovascular, del 20% de primera internación por insuficiencia cardíaca y del 21% en puntos finales secundarios.

Es interesante el hecho que los resultados positivos ocurrieron comparados con enalapril y no con placebo, en pacientes tratados adecuadamente por IC. Esto probablemente implique un avance semejante al de la incorporación de cualquiera de los otros grupos farmacológicos al tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El perfil de seguridad fue aceptable. Fue más frecuente la hipotensión sintomática (aunque no el abandono del fármaco por este motivo). Sin embargo, con sacubitril/valsartán hubo menos daño de la función renal y menos incidencia de hiperkalemia. Comparado con el enalapril, la frecuencia de angioedema fue la misma.

El angioedema, mejora en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y contrastan con la falta de resultados positivos con la infusión de nesiritide(22) (péptido natriurético cerebral) en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.

Existen menos evidencias de los beneficios del sacubitril/valsartán en la IC con función sistólica conservada. El estudio de fase 2 PARAMOUNT(23), comparó en este tipo de pacientes, la inhibición dual con valsartán en dosis de 200 y 160 mg respectivamente. En la evaluación a las 11 semanas y 36 semanas se determinó que los objetivos primarios de disminución de los niveles de BNP se lograban con mayor frecuencia en el grupo con inhibición de neprilisina. El perfil de seguridad fue favorable. Los puntos finales duros en este tipo de IC serán estudiados en el estudio PARAGON-HF en curso(24).

La FDA ha aprobado este fármaco en el uso de pacientes con IC y baja fracción de eyección, en pacientes con CF II a IV en reemplazo de inhibidores del SRAA y en pacientes que reciben terapéutica convencional adicional para IC. El sacubitril/valsartán aparece en las guías de manejo de IC, a pesar de que de estos nuevos fármacos de categoría ARNI (Angiotensin Receptor NeprylisinInhibitors) aún no está claramente establecida.

La Sociedad Cardiovascular Canadiense(25-26) en una actualización de 2015, recomienda comenzar con sacubitril/valsartán en pacientes con IC leve a moderada con FE menor de 40%, BNP elevado, hospitalización por IC en los últimos 12 meses, con la medicación adecuada según las guías. Recomiendan un control estricto de los niveles de potasio y creatinina y considerar preferencias y costos.

Otras guías como la Europea(26) y la del ACC/AHA (27) en actualizaciones del 2016, colocan a este primer miembro ARNI indicado como reemplazo de IECA en pacientes con IC, con fracción de eyección menor al 35%, sintomáticos y que hayan tolerado al mismo. No existe la indicación de reemplazo de los ARA pues éstos son mejor tolerados y no hay comparación hasta el momento de los ARA con los ARNI en ensayos clínicos controlados. Por su parte para las guías escocesas SIGN los pacientes II-III (a considerase en los de CF IV) con menos de 40% de fracción de eyección deben recibir sacubitril/valsartán en lugar de IECA o ARA si permanecen sintomáticos(28). Muchas de las guías insisten en que debe esperarse más de 36 horas en la transición para evitar angioedema y que debe ser indicada por especialistas en insuficiencia cardíaca.

Existen muchos interrogantes respecto de la posición de este grupo en la vida real. Los aspectos de costo efectividad no son menores especialmente en países subdesarrollados. Algunas características del único estudio donde se ha demostrado efectividad, el PARADIGM-HF deben considerarse, en relación a la edad de los pacientes (son pacientes en general más jóvenes que los de la población general con IC), la poca representatividad de mujeres y la ausencia de comorbilidades. Se ha criticado que la dosis de sacubitril/valsartán fue elevada respecto a su equivalencia con valsartán: 100 mg 2 veces por día de una combinación 1:1 equivale a 160 mg de valsartán(29).

En su análisis, las guías NICE consideran que la selección de enalapril, fármaco más utilizado, no representa la realidad en el Reino Unido, que utiliza ramipril. Los diferentes resultados entre la población europea del este y los de América de Norte y Latinoamérica deben considerarse en el análisis de resultados, ya que los aspectos de seguridad no están claros al existir sesgos dependientes de la selección de la población. Los pacientes que recibían el ARNI presentaban ya baja incidencia de angioedema por enalapril (30).

Sin embargo, un estudio por 14 días, en personas sanas, mostró una elevación de la proteína amiloide en la forma soluble más que en la agregable, lo que si se confirma durante periodos más largos en pacientes con IC-FER y podría indicar la seguridad cerebral del sacubitrilo-valsartán(31,32).

Queda un camino por recorrer, desde la aprobación por las agencias reguladoras hasta el veredicto final, que no es sino su aceptación en la práctica por el médico asistencial(33).

 

CONCLUSIONES

En el tratamiento de la IC han surgido alternativas con el uso de nuevos β bloqueadores, la ivabradina y los ARNI, en la línea del manejo neuroautonómico de la enfermedad.

El sacubitril/valsartán redujo la mortalidad en la insuficiencia cardíaca moderada, respecto al tratamiento convencional, según la GUIA ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (o tras infarto del miocardio).

 

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Recibido: 12 de marzo de 2018

Aceptado: 18 de junio de 2018

 

Augusto Gaspar Ramírez Rodríguez. Calle 216 e/ 11 y 13. Siboney. Playa. La Habana, Cuba.

Correo electrónico: augustog@infomed.sld.cu